诘问|老药新用:“麻醉牛奶”丙泊酚有望医治郁闷症?
发布时间:2023-03-30 14:37:51

  ·“许多精力和神经疾病,现在面对无药可用的情况,假如经过‘麻醉医治学’可以处理其间的1/5或许1/10,将是十分有意义的作业。”

  2023年2月,韩国影星刘亚仁被媒体曝出涉嫌吸毒,其间包含不合法乱用丙泊酚(又叫“异丙酚”)。这款俗称“麻醉牛奶”的短效静脉,由此进入群众视界。

  自1986年正式进入临床运用以来,丙泊酚既可用于全身麻醉,也适用于手术时间短的小操作或查看,是静脉中名副其实的“王者”,每年服务全球亿万患者。它处理了上一代静脉对人体的副作用问题,包含影响呼吸和血压、驻留体内等。

  除了冷静、催眠作用外,丙泊酚还会为患者带去美梦,使其发生愉悦和放松感。正是这一点引起了科研人员的猎奇:快感缺失是郁闷症的中心症状,丙泊酚能否像麻醉剂“长辈”相同,用于临床医治和干涉郁闷症呢?

  2016年,美国犹他大学神经精力病学研讨所团队启动了首个丙泊酚抗郁闷的一期临床研讨。研讨招募了10位中重度难治性郁闷症患者,以每周三次的频率承受总共10次丙泊酚打针,作用有6位受试者自我陈述郁闷症状有改善,且作用持续数月。医治期间没有呈现严峻不良作业,但研讨者以为丙泊酚潜在的成瘾和乱用危险,还需要经过人类和动物模型研讨进行全面评价。

  研讨者以为,丙泊酚的抗郁闷作用或许存在剂量依靠。现在正在进行的二/三期临床研讨,招募了48位受试者,旨在比较高剂量和低剂量丙泊酚的临床抗郁闷作用,估计试验在下一年3月完结。

  依据我国临床试验注册中心官网检索材料显现,现在国内仅有一项艾联合丙泊酚用于医治难治性郁闷症的临床试验,系国家自然科学基金项目,研讨施行单位为广州医科大学隶属脑科医院(广州市惠爱医院)。

  近来,上海科技大学生命科学与技能学院、国家精力疾病医学中心(上海市精力卫生中心)脑健康研讨院、上海市第六人民医院麻醉科研讨团队协作,阐释了丙泊酚发生欣快感的神经机制,并挖掘出丙泊酚“老药新用”医治郁闷症的潜力。3月13日,相关研谈论文在国际神经科学专业期刊《神经元》(Neuron)上宣布。

  汹涌科技记者专访该研讨通讯作者、上海科技大学生命科学与技能学院常任副教授胡霁,从分子机制视点解读丙泊酚医治郁闷症的潜力及未来临床运用远景。

  胡霁(上海科技大学生命科学与技能学院常任副教授):郁闷症的全球发病率大约在10%。我觉得这是一个特别重要的科学问题。现在虽然有一线药物可以医治,比方百忧解(盐酸氟西汀),但它的害处是起效很慢,往往服药后三周到一个月才会有用,许多患者的依从性就不必定那么好。所以在这个范畴里特别留意能否发展出快速抗郁闷的药物。

  便是一个快速抗郁闷药物,静脉打针大约半个小时或许一个小时就会起效,它也是一种麻醉剂,但乱用会存在成瘾问题。咱们就去找麻醉科医师来谈论,除了之外,其他麻醉剂会不会也有相似作用?

  医师们频频谈到一个现象:丙泊酚会发生激烈的欣快感。这是现在最重要和常用的静脉。许多患者都和医师反应,觉得麻醉进程特别舒畅,做了有生以来最美的一个梦,有的乃至会做春梦。这是一个很清晰的临床现象,背面或许有它的生物学机制,所以咱们就从这个点动身来探究。

  榜首,丙泊酚发生欣快感的神经生物学或许分子生物学机制是什么?第二,它能不能用来对立郁闷症的中心症状“快感缺失”(表现为对什么都不感兴趣,听到再高兴的作业也无所谓)。由于现在许多抗郁闷药物对其他症状或许有缓解作用,但对“快感缺失”的医治计划是不多的。

  终究咱们经过结构药理学、细胞生物学等多种手段发现,丙泊酚可以特异性结合多巴胺转运体,相当于按捺了多巴胺的再收回,也就导致多巴胺添加。其实理论上这跟可卡因的机制很像,但可卡因成瘾性特别强,明显不能临床用于医治郁闷症。为什么丙泊酚特别安全,咱们也从分子生物学上进行了阐释:丙泊酚结合多巴胺转运体的功率没那么强,大约低两个数量级,所以它既能发生欣快感,成瘾性又很低,这是一个很奇特的现象。

  接下来咱们做了动物模型试验,想看看打针丙泊酚后,能否反转“快感缺失”行为表型。作用发现,缓慢应激小鼠(模仿郁闷症患者的日常心理压力)的愉悦感又回来了,从不喜爱喝糖水变得从头喜爱喝糖水。并且起效速度十分快,单针丙泊酚打针4小时后,就能反转“快感缺失”,持续时间在24小时到3天之间。

  汹涌科技:2019年,美国食品药品监督管理局(FDA)同意一款艾鼻喷雾剂上市,用于医治难治性郁闷症。现在在我国,医治郁闷症的临床运用和机制研讨发展怎样?

  胡霁:据我了解,国内这方面推行比较慢。这款艾药物,国内有两家医院做过临床研讨,鼻喷作用没有静脉打针好,全国际其他国家的研讨作用也是如此。有左旋和右旋两组同分异构体,曩昔临床运用的是两者1:1混合的消旋体,关于右旋异构单体艾的改善和开发,或许是出于专利等商业利益考虑。惋惜的是,由于麻醉剂过分廉价,厂家不再量产,现在国内临床上很少运用,也影响到科研运用。

  针对的神经和分子机制研讨,国内两位女科学家做出了国际级作用:浙江大学教授胡海岚发现,郁闷症状与大脑外侧缰核神经元簇状放电形式有关,可以阻断它从而起到快速抗郁闷的作用。我国科学院脑科学与智能技能杰出立异中心高档研讨员竺淑佳经过冷冻电镜确认了在NMDA受体上的结合位点,并说明两者结合的分子根底。两项作业都十分经典,但除此之外是否或许还有其他作用靶点,范畴里还存在争议。但科学总是一点点发展的。

  胡霁:现在看来作用更激烈,但它有必定危险,成瘾性或许更强。而丙泊酚现在临床上每年满意几百万国内患者需求,安全性有确保,但它只能处理郁闷症中的“快感缺失”症状,对另一中心症状“行为失望”相对没有很好缓解作用,不像对两者都有很好作用。详细两种药物适用于哪些郁闷症人群,还有待进一步临床研讨来答复。我听有的医师说,丙泊酚用来医治失眠也有很好的作用。

  汹涌科技:你怎样看近期爆出的韩国影星刘亚仁乱用丙泊酚的争议作业?科学上怎样评价丙泊酚的成瘾性?

  胡霁:我也留意到了。其实丙泊酚乱用的发生率特别特别低,曩昔简单乱用丙泊酚的最大人群或许是麻醉科医师,并且也只要零散的报导。许多物质包含安眠药等都有成瘾危险,咱们只能谈论成瘾性的凹凸。实在国际数据和动物试验作用都提示,丙泊酚的成瘾性危险相对是低的。像咱们对小鼠做条件性方位偏好试验,总共运用了三种剂量,10、40、100mg/kg,丙泊酚和、可卡因进行头仇人比较,相同剂量下,丙泊酚没有发生成瘾危险,而和可卡因的成瘾性危险就很强。药物永久有一个剂量的问题,或许不同人有危险差异,但从实在国际来看,我国每年几百万例麻醉手术,简直没有患者成瘾。和国际大多数国家相同,我国将列为控制药物,而对丙泊酚就没有这么严厉的约束。

  (编者按:在韩国,丙泊酚被列为“精力类药品”,禁止运用于医治以外的意图,违者以吸毒论处,追查法律责任。而在我国,丙泊酚归于A类高警示药品,护理人员履行医嘱时应注明高危,双人核对后给药。)

  胡霁:有一些零散的临床报导,可是简直没有人做过真实的比较深化的研讨。为什么会有这样的脱节呢?你看现在的科学发展,许多科研人员在做转化研讨,自己试验研讨一个分子、一个细胞就觉得很重要,却不太关怀临床上发生了什么作业。另一方面对床医师之间也是脱节的,麻醉科医师和精力科医师简直没有太多沟通。所以咱们提出“反转化研讨思路”,便是从临床上实在有用的现象动身,再回到试验室,经过咱们的动物模型来阐释它的机制。相当于从临床动身做根底研讨,一起沟通了麻醉学科和精力学科这两个学科,我以为这种学科间穿插协作更能发生比较重要的科技作用。

  我现在企图在国内学术界推行一个概念,叫做“麻醉医治学”。物被以为是国际上最有用的药物,除了抗郁闷以外还有没有其他或许性?能否医治其他精力或神经疾病?国内也有团队在展开一些研讨,比方难治性失眠,但首要仍是临床运用,咱们想在机制上阐释清楚,要做得很厚实,我信任咱们这篇关于丙泊酚的研讨会成为麻醉医治学里程碑式的作业。许多精力和神经疾病,现在面对无药可用的情况,哪怕经过麻醉医治学可以处理其间的1/5或许1/10,也是十分有意义的作业。

  汹涌科技:依据现在宣布的研讨作用,是否可以支撑丙泊酚“老药新用”医治郁闷症?

  胡霁:我是主张精力科医师和麻醉科医师可以协作展开临床试验,由于丙泊酚在临床上运用很安全,假如可以验证丙泊酚在人体上的抗郁闷作用,会是很好的作业。咱们也会找恰当的时机和医师朋友或领导们报告,期望有人牵头来做。

  胡霁:咱们团队现已展开了针对丙泊酚分子的结构改造作业。榜首是期望把丙泊酚的冷静作用去除,只保存欣快感;第二是进一步下降成瘾危险。终究筛选出效果更好、低冷静、免成瘾的新式药物,我觉得这个或许性是存在的,事实上咱们现已做出几款先导候选药物分子。咱们的研谈论文宣布后,这两天也有一些药企联络咱们要原文,咱们也很乐意共享。咱们现在还没有考虑转化,首要仍是专心于学术,处理更多很有意思的科学问题。

  咱们后续还会持续和麻醉科、精力科、神经科的临床医师座谈,在临床上有什么奇特的药物效果,论述清楚它的机制。包含咱们之前在顶尖期刊上发过一篇右美托咪定的研讨,它作为冷静催眠药物有着易被唤醒的共同优势,咱们发现它激活了腹侧被盖区多巴胺神经元。这块也是咱们会持续深化去做的作业。